Алзепил или мемантин что лучше

Мемантин (антагонист глутамата) является одним из первых препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему через антагонистическое взаимодействие с ионотропными вольтажзависимыми рецепторами глутамата, селективно связывающими N-метил-D-аспартат (NMDA) [1]. Считается, что чрезмерная стимуляция глутамата вызывает повреждение нейронов через механизм эксайтотоксичности. Эксайтотоксическое повреждение клеток приводит к перегрузке нейрона кальцием, который вовлечен в процессы нейродегенерации [1, 2]. Кроме того, глутамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов, таких как NMDA, которые участвуют в процессах нормальной памяти, а также в развитии деменции, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Использование мемантина, основанное на результатах контролируемых исследований, было одобрено FDA в США в 2003 г., и с этого момента мемантин в монотерапии, или в сочетании с донепезилом, галантамином и ривастигмином стали применять при деменции при БА для коррекции когнитивных функций, поведенческих нарушений, ежедневного функционирования и задержки времени до помещения в специальные учреждения по уходу [3]. Клинические данные подтверждаются доказательством стриарной глутаматергической гиперактивности на животных моделях паркинсонизма и деменции альцгеймеровского типа [4].

Мемантин является основным коммерчески доступным средством для лечения деменции, которое работает посредством модуляции глутаматергической нейротрансмиссии через NMDA-рецепторы [1, 5]. Другие потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов, такие как милацемид или циклосерин-D потерпели неудачу в исследованиях, в то время как мемантин был эффективен в открытых и контролируемых исследованиях при умеренной и тяжелой БА, в том числе у пациентов с деменцией, находящихся в отделениях по уходу [6, 7]. Клинический подход с использованием мемантина для когнитивного расстройства при БА и паркинсонизме является очень важным, так как альтернативные эффективные стратегии, например использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) (ривастигмин, галантамин и донепезил) могут вызывать серьезные побочные эффекты (тошнота, рвота, усиление тремора и др.) [1, 8, 9].

Фармакокинетика мемантина

Мемантин, имеющий химическую формулу C₁₂H₁₂N·HCl, был синтезирован K. Gerzon и соавт. [10]. Предполагается, что препарат преимущественно нацелен на патологическое состояние NMDA-рецептора, но оставляет его нормальное физиологическое состояние неингибированным, что позволяет осуществляться нормальной нейротрансмиссии [6]. Как следствие, мемантин имеет широкое окно безопасности и клинически хорошо переносится больными. Препарат хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет абсолютную биодоступность (100%). После приема пиковый уровень мемантина в плазме достигается в течение 3—7 ч, при этом прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость всасывания. Мемантин в основном выводится путем почечной экскреции, и 57—82% от общей дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Это означает, что необходимо соблюдать осторожность при использовании мемантина у пациентов с почечной недостаточностью.

Клинические исследования мемантина

Деменция при БА

В одном из самых ранних исследований мемантина, проведенных B. Winblad и N. Poritis [7], клиническая эффективность и безопасность препарата изучались у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой первичной деменцией. Наличие деменции определяли по критериям DSM-III-R с оценкой тяжести по шкале общего ухудшения состояния (Global Deterioration Scale — GDS) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 10 баллов. Мемантин получали 82 пациента в дозе 10 мг/сут, плацебо — 84 больных. В окончательный анализ («intention to treat» — намерение лечить, англ.) на 12-й неделе был включен 151 пациент: по типу когнитивных нарушений у 49% был выявлен альцгеймеровский тип деменции, у 49% — сосудистая деменция (использовались данные КТ и ишемической шкалы Хачинского). Положительный ответ по шкале общего клинического впечатления (Сlinical Global Impression — CGI-C), заполняемой клиницистом, был отмечен у 73% пациентов, получающих мемантин, против 45% пациентов, получающих плацебо (p Клинические исследования мемантина при ДБП и ДТЛ

Общая потребность в терапии антагонистом NMDA-рецепторов при деменции

БА является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивную сферу. Слабоумие поражает примерно 11% людей в возрасте старше 65 лет и 32% людей в возрасте старше 85 лет в США [35]. По статистическим данным, в 2015 г. во всем мире у 46,8 млн человек имелась деменция, и это число, вероятно, будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет 131,5 млн к 2050 г. [35, 36]. Социальные издержки деменции огромны, и в США общая стоимость БА в 2010 г. была оценена на уровне между 159 и 215 млрд долларов США без учета времени для ухода и расходов на уход за больными [36, 37].

Другие деменции включают «смешанные деменции» и деменцию при паркинсонизме, которые также имеют высокую заболеваемость и смертность [38]. Лечение Б.А. и других деменций в основном состоит из симптоматической терапии, поскольку до настоящего времени не было доказано, что какие-либо лекарственные препараты убедительно предотвращают, замедляют или останавливают развитие деменции. На ранних стадиях БА часто применяют ИХЭ, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, которые лицензированы во многих странах и доступны как для перорального приема, так и в виде трансдермального пластыря [39]. Мемантин обеспечивает новый механизм действия через NMDA-рецепторы и глутаматергические нейротрансмиттерные пути в головном мозге и широко изучался не только при БА, но и при сосудистой деменции и деменциях при паркинсонизме, а также ишемическом инсульте [40].

В некоторых странах мемантин доступен в виде формы для однократного приема и в виде готовой комбинации с ИХЭ и является приемлемым вариантом для лечения умеренной и тяжелой деменции при БА, при которой доказательная база мемантина является достаточно прочной. Комбинированная терапия ИХЭ и мемантина является хорошим клиническим вариантом использования в тех случаях, когда эффект ИХЭ недостаточен, однако в будущем требуется проведение масштабных международных исследований. У пациентов с плохой толерантностью ИХЭ из-за относительно высокой частоты побочных эффектов мемантин в виде монотерапии является альтернативой, поскольку лучше переносится.

Дженерики мемантина в Российской Федерации. Данные исследований нооджерона

Доказанные положительные эффекты мемантина делают этот препарат одним из наиболее используемых при БА в стадии умеренной и тяжелой деменции. Он используется в более чем 40 странах мира, является востребованным базовым препаратом, зарекомендовавшим себя в качестве эффективного противодементного средства и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны растет количество компаний, выпускающих мемантин с разными торговыми наименованиями. В 2010 г. в России был зарегистрирован первый дженерик мемантина — нооджерон (компания «Тева», Израиль), который производится по строгим установленным регламентам, соответствующим международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Показанием к назначению нооджерона является деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Основная проблема использования дженериков — отсутствие доказательной базы, а именно исследований с использованием дженерического препарата, подтверждающих сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и безопасность. То есть дженерик можно считать эффективным, если были проведены не только фармакокинетические исследования (для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату, или аналогичной биодоступности), но и исследования, доказывающие терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Изучение клинических эффектов должно проводиться для каждого дженерического препарата, что может гарантировать его успешное применение в клинической практике. За 7 лет применения нооджерона в России (с 2010 г.) накоплен не только большой опыт повседневной врачебной практики, но и были проведены 5 постмаркетинговых исследований, что отличает препарат от других дженериков мемантина, представленных на российском рынке, для которых оценка результатов клинического применения не предпринималась.

Приведем основные результаты 2 наиболее значимых исследований нооджерона [41, 43], подтверждающих успешные результаты его клинического изучения.

В 24-недельное (6-месячное) открытое постмаркетинговое исследование эффективности и переносимости препарата нооджерон (20 мг/сут) [41] были включены 44 пациента, страдающих умеренной деменцией при БА и при БА, смешанной с сосудистым заболеванием головного мозга. На фоне 6-месячной терапии нооджероном в среднесуточной дозе 20 мг/сут было отмечено:

— достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE через 24 нед приема препарата, по шкале ADAS-Cog — через 18 нед (на 24-й неделе этот показатель претерпел некоторую отрицательную динамику, однако не понизился по сравнению с таковым на момент начала исследования). При анализе отдельных субшкал ADAS-Cog через 24 нед терапии было выявлено статистически значимое улучшение немедленного воспроизведения, восприятия речи и выполнения указаний, ориентировки и запоминания инструкций;

— отсутствие прогрессирования некогнитивных симптомов заболевания (выраженности психотических симптомов и нарушений поведения по шкале NPI);

— отсутствие снижения способности к самообслуживанию и повседневной активности пациентов по шкале ADCS-ADL;

— хорошая переносимость препарата, несмотря на пожилой возраст и высокую частоту сопутствующих соматических заболеваний. Частота развития нежелательных явлений, связанных с приемом нооджерона, составила 4,5%.

Авторы указывают, что полученные данные сравнимы с результатами крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оригинального мемантина [13, 42], что может свидетельствовать о сходной эффективности и переносимости нооджерона.

В другое наблюдательное 12-недельное (3-месячное) исследование нооджерона (20 мг в сутки), проведенное сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН [43], были включены 30 пациентов с умеренной и умеренно тяжелой БА. В результате наблюдения были продемонстрированы следующие результаты:

— по шкале CGI у 66,6% — положительный эффект на момент окончания исследования, у 36,6% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное;

— достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем по шкалам MMSE и ADAS-Cog;

— достоверное улучшение показателя, характеризующего качество повседневной активности больных (в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку) на 7,5%;

— достоверное улучшение суммарного балла по шкале DAD, а также показателей, оценивающих планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности;

— достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI;

— достоверная редукция симптомов в отношении депрессии, тревоги и раздражительности;

— достоверное снижение стрессовой нагрузки на ухаживающих за пациентами;

— уменьшение среднегруппового показателя временной нагрузки на ухаживающих за больными по шкале RUD на 23,5% (с уменьшением времени, затрачиваемым собственно на обслуживание больных) и достоверное сокращение пропусков неполных рабочих дней у работающих родственников, осуществляющих уход;

— хорошая переносимость (преходящие нежелательные явления в период терапии нооджероном отмечались у 2 пациентов).

Таким образом, применение нооджерона через 3 мес терапии у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции показало безопасность и клиническую эффективность в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции, а также в снижении нагрузки на ухаживающих за больными. Последнее является особенно важным, поскольку по мере прогрессирования заболевания и появления поведенческих и психотических симптомов возрастает бремя ухода. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос, насколько лечение может снизить нагрузку членов семьи, связанную с присмотром и повседневным уходом. Изучению возможности улучшения качества жизни и здоровья ухаживающих уже были посвящены несколько исследований в предыдущие годы [44—46].

Хороший профиль безопасности нооджерона имеет большое значение, учитывая частую соматическую коморбидность в пожилом возрасте и прием большого количества дополнительных препаратов для коррекции сопутствующей патологии. С другой стороны, нооджерон позволяет снизить потребность в симптоматических лекарственных средствах, применяемых для коррекции поведенческих, аффективных и психотических симптомов, в связи с положительным влиянием на них.

Персонифицированный подход к терапии деменции должен учитывать и фармакоэкономический аспект. Современная экономическая ситуация в России характеризуется дефицитом средств, поэтому с точки зрения планирования и расходования бюджетных средств здравоохранения, а также с точки зрения бюджета отдельной семьи, в которой один из членов страдает БА, важно опираться не только на клиническую эффективность и безопасность препарата, но и на подтверждение фармакоэкономической целесообразоности.

Анализ российского рынка противодементных препаратов показал, что линейка дженериков мемантина (оригинальный препарат акатинола мемантин) представлена широким спектром с огромным ценовым разбросом: нооджерон, мемантин канон, марукса, мемантин, меманталь, мемантинол, меморель, мемантин-ТЛ, меманейрин, мемантин-Рихтер, мемикар (препараты представлены по убыванию цены на рынке).

Нооджерон выпускается в дозировке 10 мг в 3 разных формах: 30 таблеток в упаковке (для периода титрации по 5 мг в неделю), 60 таблеток в упаковке (на 1 мес терапии при приеме рекомендованной поддерживающей дозы 20 мг/сут) и 90 таблеток в упаковке (две упаковки на 3 мес терапии при приеме 20 мг/сут). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата нооджерон — 20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Фасовка с бо́льшим количеством таблеток в упаковке является удобной для пациента, поскольку снимает необходимость постоянно заботиться о пополнении запаса препарата и тем самым способствует повышению приверженности к лечению [47].

Стоимость препарата имеет важное значение, поскольку терапия мемантином при БА назначается с поддерживающей целью длительно, зачастую пожизненно. Несмотря на то что для достижения необходимого эффекта желательно проведение минимум 6-месячного курса лечения, а при умеренно тяжелой и тяжелой деменции — более длительного (до 1 года и более) применения препарата [48], пациенты нередко прерывают лечение. Исследования терапии антидементными препаратами показали, что при БА 1/3 пациентов уже в первые 2 мес прекращают прием и только половина больных принимают препарат более 6 мес [http://memini.ru/discussions/24533/].

В России высокий процент отмены препарата связан с несколькими причинами. Первая — низкая осведомленность населения о проблеме деменции и низкая комплаентность. Проведенный опрос населения показал, что 42% опрошенных россиян считают, что вообще не существует лекарств, способных остановить развитие старческого слабоумия [49, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других странах: в Корейском исследовании более половины респондентов (52,7%) считали деменцию неизлечимым заболеванием [51]; в опросе, выполненном в Китае, 45% респондентов высказали сомнение в эффективности какого-либо лечения при деменции [52]. Непонимание важности и целесообразности приема препаратов при деменции как самим больным, так и его родственниками лежит в основе низкой приверженности терапии и прерывания начатого лечения. Это чревато не только потерей эффективности из-за несоблюдения режима приема, но и развитием побочных эффектов из-за неправильного возобновления лечения: например, одновременный прием нескольких доз из-за желания «нагнать» эффект в связи с пропусками предыдущих доз или резкое возобновление приема после длительного перерыва без предварительной титрации [53]. Помимо снижения эффективности, низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения, как показали исследования, увеличивает частоту госпитализаций [54] и повышает смертность [55]. Кроме того, отмена препарата нередко происходит, поскольку родственники пациента ожидают, но не видят быстрого и четкого эффекта, что заранее должно обсуждаться с врачом. Нередко на амбулаторном приеме наблюдается неверная тактика и со стороны невролога, а именно назначение субоптимальной дозы в 10 мг/сут на постоянный прием или назначение мемантина сезонными курсами вместе с сосудистыми, метаболическими и ноотропными препаратами. Подобная пагубная практика не позволяет добиться возможного положительного действия от приема препарата и нередко приводит к «обрушению» состояния. Драматическое ухудшение или отсутствие эффективности на неэффективных дозах также влечет за собой низкую комплаентность и прекращение приема со стороны пациента. В целом приверженность терапии антидементными препаратами составляет 40—60%, что соответствует данным при других хронических расстройствах [56, 57]. При этом известно, что при необходимости длительного приема лекарственного средства выраженное снижение комплаентности наблюдается через 6 мес от начала терапии [58]. Другими словами, даже своевременное распознавание деменции и назначение мемантина не гарантируют того, что пациент будет принимать препарат регулярно и длительно. Это понимание может стать основанием для назначения пациенту не дорогостоящего оригинального препарата, а более доступного дженерика при условии хорошей доказательной базы, например нооджерона.

Вторая причина отмены терапии мемантином связана с экономическим аспектом. Примером может быть анализ анамнестических данных пациентов одного из упомянутых выше исследований нооджерона, проведенных на российской популяции. Из пациентов, имевших опыт применения акатинола мемантина, большинство (84%) прервали лечение ввиду финансовых трудностей [41]. Попытка сэкономить (что может исходить как от врача, так и от пациента и его семьи) также нередко лежит в основе назначения или приема неэффективных (10 мг/сут) доз. Таким образом, лечение в большинстве случаев требует финансовой оптимизации. Мемантин израильской компании «Тева» — нооджерон — позволит сэкономить до 30% на лечение по сравнению с оригинальным мемантином, обеспечивая при этом лечение мемантином с наработанной клинической базой и доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [41]. Как результат, за счет снижения экономических затрат можно добиться повышения приверженности терапии БА в тех случаях, когда финансовая составляющая играет определяющую роль в поддержании длительного приема мемантина.

Таким образом, применение нооджерона при деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести является перспективным с клинико-экономической точки зрения. Появление дженерика мемантина нооджерона имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает эффективное лечение более доступным для широких слоев населения. Это соответствует современной стратегии Всемирной организации здравоохранения по поддержке производства качественных дженериков и их использования в клинической практике для обеспечения доступа к медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник

Кумулятивный аддитивный эффект комбинации мемантин-донепезил и его преимущества перед монотерапией при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера

Авторы подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ для лечения болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени. Опубликовано в журнале Alzheimer’s Research & Therapy в 2015 году

Алиреза Атри, Сьюзан Б Хендрикс, Воислав Пейович, Роберт К. Хофбауэр, Джон Эдвардс, Хосе Луис Молинуэво, и Стивен M. Грэхэм

Впервые опубликовано в 2015 году в журнале Alzheimer’s Research & Therapy. Оригинал статьи доступен по ссылке:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436119/

Введение

Лечение болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени часто включает прием мемантина в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы (донепезилу, галантамину, ривастигмину). Данные, полученные в ходе шестимесячных рандомизированных и долгосрочных обсервационных исследований, подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ. Мы использовали анализ площади под кривой (ППК) для оценки накопительного эффекта шестимесячного лечения комбинацией мемантин-донепезил для сравнения с монотерапией по отдельным клиническим показателям и сводному индексу.

Методы

Исследование объединило данные 1408 пациентов со средней и тяжелой степенью БА, включенных в четыре шестимесячных рандомизированных исследования монотерапии мемантином (n=570) и дополнительной терапии (подгруппа донепезила: n=847). Изменения ППК по показателям когнитивных функций (SIB), функциональности (ADCS-ADL19), поведения (NPI), общего состояния (CIBIC-Plus) и сводного индекса (4D-CI: все четыре показателя равновзвешенны) были рассчитаны с использованием правила трапеции и оценены с помощью ковариантного анализа (ANCOVA) (двухсторонний уровень значимости = 0,05). Результаты анализа ППК сравнивались с изменениями показателей «от визита к визиту» по отношению к исходному уровню (одномоментный «снэпшот» анализ) с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).

Результаты

a Среднее ± стандартное отклонение;

b Показания шкалы MMSE, принятой в данной работе, могут отличаться от системы измерения, определяемой протоколом;

c Значения P для непрерывных переменных (ADCS-ADL₁₉, SIB, NPI) были получены с помощью модели ANCOVA для всех исследований, кроме MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для категориальной переменной (CIBIC-Plus) значения P были получены с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля, за исключением исследования MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни;

d Рейтинг CIBIC-Plus отражает изменения по отношению к базовым показателям, поэтому используются конечные значения показателей;

e Значения P для CIBIC-Plus основаны на критерии КМХ;

БА – Болезнь Альцгеймера;

ADCS-ADL₁₉ – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA – ковариантный анализ;

ИХЭ – ингибитор холинэстеразы;

CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента;

ПВ – пролонгированного высвобождения;

НВ – немедленного высвобождения;

MMSE – Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса;

NPI – Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

SIB – Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Исследуемая выборка

Объединенные данные распределялись на четыре группы, согласно виду терапии (Таблица 1): плацебо (ПЦБ), исключительно мемантин (МЕМ), плацебо-донепезил (ПЦБ-ДОН) и мемантин-донепезил (МЕМ-ДОН). Чтобы снизить гетерогенность и обеспечить более точное сравнение с предыдущим объединенным анализом [9], данные участников, принимавших на момент начала исследования ИХЭ, отличные от донепезила, были исключены.

Критерии эффективности клинических исходов

Инструментами оценки в этом анализе служили показатели когнитивных функций, функциональности, поведения (нейропсихиатрические симптомы) и общее клиническое состояние. Кроме того, чтобы проверить гипотезу о том, что положительное влияние комбинированной терапии на множественные показатели накапливается в течение полугода исследования и что оно превышает эффект монотерапии, мы создали сводный индекс, базирующийся на четырех показателях (когнитивные функции, функциональность, поведение, общее состояние).

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелей деменции (SIB) [22, 23]. На этой 100-балльной шкале, состоящей из 40 пунктов, более низкий балл соответствует более серьезным нарушениям.

Повседневную деятельность (функциональность) оценивали с использованием Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащей 19 пунктов (ADCS-ADL19) [24, 25]. 54-балльная шкала, также предназначенная для пациентов с БА средней и тяжелой степени, показывает более низкий балл при более выраженных проблемах.

По отношению к поведенческим симптомам применялась шкала NPI (Нейропсихиатрический опросник) [26]. 12-пунктная, 144-балльная шкала, используемая для оценки частоты и тяжести поведенческих симптомов у пациентов с деменцией, демонстрирует более высокий балл при более неблагоприятных дисфункциях.

Анализ общего клинического состояния осуществлялся по Шкале оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента (CIBIC-Plus) [27]. Этот инструмент включает как обследование пациента, так и беседу с лицами, осуществляющими уход за ним. Интервью проводится специалистами, которые не имеют доступа к результатам других оценок. Баллы отражают изменения по сравнению с исходным состоянием, где 1 это значимое улучшение, а 7 – значимое ухудшение. 4 указывает на отсутствие изменений.

Степень тяжести заболевания на момент начала исследования оценивается с помощью Шкалы оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса (CIBIS). Состояние определяется по 7-балльной шкале, где 7 соответствует наибольшей степени тяжести.

Наконец, мы создали систему измерения составного индекса для четырех показателей (вариант z-оценки) (Z-score-type four-domain composite index measure) (4D-CI), равно взвесив результирующие данные (SIB, ADCS-ADL19, NPI и CIBIS) на основе распределения изначальных баллов.

Анализ данных

Исходные демографические и клинические характеристики

Возраст, раса, пол, вес и исходный балл по MMSE были оценены с помощью сводной статистики (среднее значение ± стандартное отклонение) и сопоставлены методом ковариантного анализа (ANOVA) (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (дихотомические переменные). Корректировки для множественного сравнения не вносились: то есть каждая переменная рассматривалась независимо.

Анализ эффективности от начала к концу исследования (одномоментный «снэпшот» анализ)

Для трех объединенных исследований продолжительностью 24 недели (Таблица 1) [5, 7, 8] конечной точкой выступил контрольный визит на 24-неделе. В четвертом исследовании, продолжительностью 28 недель [6], результаты 24й недели были высчитаны из предположения о линейном изменении показателей между визитом 28й недели и предшествовавшим ему наиболее недавнем посещении. Изменения значений SIB, ADCS-ADL19, NPI и 4D-CI за время исследований, а также конечные показатели для CIBIC-Plus оценивались с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Для прослеживания взаимосвязей между исходными характеристиками (возраст, раса (белые, не белые), вес и оценка по MMSE) и терапевтическими группами мы также применили сепаратный MMRM анализ. Статистически значимые результаты были включены в окончательную модель (двусторонний уровень значимости = 0,10). Корректировок для множественных сравнений различных оценок не проводилось: каждый показатель рассматривался независимо (двусторонний уровень значимости = 0,05).

Анализ площади под кривой

Для каждого пациента площадь под кривой изменений SIB, ADCS-ADL19, NPI, CIBIC-Plus и 4D-CI рассчитывалась для всех возможных временных интервалов (недели с 0 по 24, с 4 по 24 и т.д) с использованием правила трапеции.

Оценка NPI на 4й неделе не выполнялась. Соответствующие значения были получены с помощью линии, соединяющей результаты 0й и 8й недели. Данные на уровне пациентов были объединены по каждому интервалу исследования, и терапевтические группы были сравнены с помощью модели ковариантного анализа (ANCOVA), в которую были введены терапевтические группы и исходные значения (двусторонний уровень значимости = 0,05). Кумулятивное улучшение или ухудшение оценивалось по отношению к нулевой ППК. Кроме того, потенциальный синергизм изучался путем добавления в модель продолжительности взаимодействия мемантина и донепезила (двухсторонний уровень значимости = 0,10). Для множественных сравнений корректировки не вносились: каждый показатель рассматривался независимо.

Результаты

Объединенные исследования и изучаемая выборка

Характеристики четырех исследований, послуживших источником данных, и их определенные протоколом результаты собраны в Таблице 1.

Исходные параметры четырех исследуемых групп пациентов, использованные в этом анализе, показаны в Таблице 2. Разница в распределении возрастных, весовых, расовых характеристик и баллов по MMSE между группами показала невысокую статистическую и клиническую значимость. Например, среднее исходное значение MMSE в исследовании MRZ-90001-9605 (сравнение плацебо и мемантина) оказалось приблизительно на два балла ниже, чем в других работах, тогда как средний возраст на момент начала исследования MEM-MD-01 (также сравнение плацебо и мемантина) – примерно на два года больше, чем в остальных выборках. В одномоментном (снэпшот) анализе, адаптированном под исходные характеристики, зависимость терапевтического эффекта от возраста в момент включения в исследование показала статистическую значимость для всех четырех результатов (P b Пол а Мужчины 91 (32) 79 (27) 130 (31) 144 (34) Женщины 190 (68) 210 (73) 288 (69) 285 (66) Значение P 0,3482 с Раса Не белые 40 (14) 47 (16) 24 (6) 24 (6) Белые 241 (86) 242 (84) 394 (94) 405 (94) Значение P b Вес, кг Количество 281 285 418 429 Диапазон От 39 до 106 От 31 до 110 От 39 до 128 От 36 до 113 Среднее ± SD 65,9 ± 13,3 64,4 ± 13,0 65,4 ± 13,9 67,9 ± 14,0 Значение P 0,0049 b Баллы по MMSE Количество 281 289 418 429 Диапазон От 1 до 16 От 2 до 15 От 3 до 15 От 3 до 16 Среднее ± SD 9,3 ± 3,5 9,0 ± 3,4 10,6 ± 2,9 10,6 ± 3,0 Значение P b

а Данные представлены в виде числа (%);

b Ковариантный анализ (ANOVA);

c Критерий хи-квадрат.

ДОН – донепезил; МЕМ – мемантин; MMSE — Mini Mental State Exam, Краткая шкала оценки психического статуса; ПЦБ – плацебо; SD – стандартное отклонение.

Перевод рисунка – одинаковый для всех последующих:

А: Одномоментный анализ: изменения от начала к концу исследования (ось Х – ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН, ось У – Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней (можно LS Mean ±SE, а перевод в подписи)

B: Анализ ППК: недели с 0 по 24. (ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН; Единицы х Неделя, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

C: Одномоментный анализ: изменения «от визита к визиту» относительно исходных показателей (Неделя; ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН; Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

D: Анализ ППК: Еженедельные показатели b (Неделя; Единицы х Неделя)

Рисунок 1. Когнитивные функции (SIB): одномоментный анализ и анализ ППК a.

a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a −51,4 ± 10,9 4,9 ± 10,5 27,5 ± 8,6 67,4 ± 8,3 | X b — ПЦБ| c 0 56,3 * 78,9 *** 118,8 *** | X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, % — 109,6 153,5 231,1 ADCS-ADL₁₉ ППК 0-24 a −32,7 ± 6,4 −12,2 ± 6,2 −9,5 ± 5,0 1,4 ± 4,9 | X b — ПЦБ| c 0 +20,5 23,3 * 34,2 *** | X b – ПЦБ|/| ПЦБ|, % — 62,6 71,1 104,4 NPI d ППК 0-24 a 22,4 ± 12,2 −7,3 ± 11,8 −27,2 ± 9,7 −74,3 ± 9,4 | X b — PBO| c 0 29,8 49,6 ** 96,8 *** | X b — PBO|/|PBO|, % — 132,5 221,0 431,2 CIBIC-Plus ППК 0-24 a 6,0 ± 1,1 2.0 ± 1.0 1,4 ± 0,9 . 12.1 ± 0.8 | X b — PBO| c 0 4,0 4,6 * 8,1 *** | X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, % — 65,9 76,2 135,6 4D-С ППК 0-24 a 75175,4 ± 63,7 152,1 ± 61,5 344,7 ± 50,4 630,0 ± 49,0 | X b — ПЦБ|c 0 327,4 ** 520,0 *** 805,4 *** | X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, % — 186,7 296,6 459,3

a Среднее ± стандартная ошибка (единица х неделя);

b любая группа лечения активным препаратом;

с среднее (единица х неделя);

d для NPI снижение показателя указывает на улучшение;

Источник