Биопсия шейки матки: после операции
Биопсия шейки матки представляет собой инвазивную процедуру, заключающуюся в заборе небольшого фрагмента ткани с поверхности органа. Полученный образец ткани направляют в лабораторию для микроскопического исследования. Продолжительность процедуры, как и ее последствия, зависят, в первую очередь, от выбранного метода биопсии. Чаще всего после биопсии шейки матки пациентка может вернуться к своему обычному режиму дня сразу после окончания процедуры.
Что рекомендуется после прохождения биопсии?
Для ускорения регенерационных процессов после биопсии шейки матки стоит придерживаться правил, которые позволят ускорить восстановление и избежать осложнений:
следует отказаться от сексуальных контактов. В среднем ограничение действует на недельный срок, но в некоторых случаях может быть и более длительным. Время ограничения зависит от выбранного типа биопсии
рекомендуется избегать спринцевания для терапии заболеваний половых органов;
требуется исключить использование вагинальных суппозиториев;
в течение недели женщине лучше не использовать тампоны и отдать предпочтение прокладкам.
Биопсия является сравнительно несложной процедурой, она вызывает минимум дискомфорта и болезненных ощущений. После манипуляции допустимы незначительные боли спазматического характера. Чтоб избавиться от них, допускается прием обезболивающего, например, парацетамола и других.
В период реабилитации после биопсии у женщины могут появиться незначительные влагалищные кровотечения либо выделения коричневатого цвета. Эти признаки могут проявляться в период от 5 до 14 дней. Врачи рекомендуют воздержаться от любой сексуальной активности и нагрузок физического характера до того момента, пока не исчезнут симптомы.
Если биопсия проводилась после исследования кольпоскопом и обработки шейки матки специальным раствором, то в течение нескольких дней после манипуляции могут отмечаться выделения коричневатого оттенка.
В каких случаях стоит обратиться к врачу
Есть ряд симптомов, которые свидетельствуют о необходимости обращения к врачу за медицинской помощью. К ним относятся:
повышенная температура, жар;
значительное вагинальное кровотечение (интенсивность как при менструации или обильней);
острые боли в нижней части живота.
В редких случаях могут проявляться выделения желтоватого цвета либо с резким и неприятным запахом. Это может быть признаком наличия половой инфекции.
Дополнительные процедуры после биопсии
После манипуляции может быть необходима повторная процедура кольпоскопии или подходящая терапия цервикальной дисплазии (клеточных аномалий в тканях шейки матки). На решение о необходимости дополнительных процедур влияет результат биопсии. Если все же потребуется лечение дисплазии, то чаще всего прибегают к следующим типам терапии:
бесконтактная аргоноплазменная коагуляци;
криотерапия — процедура является замораживанием пораженной зоны маточной шейки и приводит к разрушению клеток аномального характера;
лазерная терапия — подразумевает избавление от клеточных аномалий с помощью лазера.
В крайне редких случаях после биопсии может понадобиться клиновидная резекция шейки матки либо гистерэктомия (удаление матки).
Если врач нашел «эрозию»: часть 2
Поделиться:
К сожалению, несмотря на мое негодование, большинство акушеров-гинекологов в повседневной практике продолжает использовать определение «эрозия шейки матки».
Это не значит, что они плохо учились или чего-то не знают, но проблема в том, что такой диагноз порой вводит пациенток в заблуждение, а объяснять зачастую некогда.
Так что же делать, если сакраментальные слова в ходе осмотра все-таки прозвучали?
— Не могли бы вы посмотреть, нет ли у меня эрозии?
— Конечно. Нам понадобится мазок «на раковые клетки» и кольпоскопия.
— А что, просто посмотреть, как другие врачи смотрят, и просто сказать, есть эрозия или нет, вы не можете?
Не могу. Дело тут не в перфекционизме и не в том, что меня корежит от термина «эрозия». Дело в том, что любое «непонятное красное пятно» на шейке матки требует обязательного проведения цитологии и кольпоскопии. Потому что я точно знаю: самая розовая и гладкая шейка может оказаться больной. Цитологию необходимо брать у всех сексуально активных женщин, достигших 20-летнего возраста (при ранних половых дебютах — раньше), вне зависимости от того, привиделась доктору «эрозия» или нет.
Впрочем, если во время осмотра доктор безапеляционно заявляет: «У вас на шейке эрозия!», это не значит, что пора бежать без оглядки. Скорее всего, доктору просто лень или некогда углубляться. Не важно, что он говорит. Гораздо важнее, что он будет делать дальше.
Шаг 1. Врач возьмет «мазок на раковые клетки» — цитологическое исследование
Цитологическое исследование мазков с поверхности шейки и цервикального канала позволяет находить раковые и предраковые изменения на шейке матки задолго до того, как они станут видны невооруженным глазом. Греческий ученый, Георгиос Папаниколау (1883–1963) разработал революционную методику ранней диагностики патологии шейки матки, которую мы используем и по сей день. Еще в 1928 году он опубликовал первые результаты цитологического изучения мазков с шейки матки, которые были приняты весьма скептически. Однако ученый был упорен. В 1943 году он изложил свои наблюдения в монументальном труде «Диагноз рака матки при помощи мазков» (Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear) и стал родоначальником нового направления медицинской науки.
Недорогое и несложное цитологическое изучение мазков позволило проводить масштабные скрининговые исследования. По какому бы поводу ни пришла женщина к гинекологу, она всегда пришла за цитологическим мазком. Именно ради цитологического мазка «загоняются на кресло» женщины на профосмотрах.
По мнению ВОЗ, массовое проведение цитологического скрининга в масштабах национальных программ среди женщин в возрасте 25–64 лет с интервалом в 5 лет позволяет снизить смертность от рака шейки матки на 84 %.
Шаг 2. Врач выполнит кольпоскопию
Автором метода прижизненной микроскопической диагностики состояния шейки матки считается Ганс Гинзельман. Он изобрел первый кольпоскоп в 1925 году и посвятил всю свою жизнь совершенствованию методики.
«Тот, кто привык изучать шейку матки при 10-кратном увеличении, никогда более не удовлетворится обычным осмотром»
Ганс Гинзельман
В большинстве случаев у молодых женщин красное пятно на шейке окажется эктопией цилиндрического эпителия.
«Эктопия» переводится как «расположенный снаружи». Это то самое нормальное состояние, присущее юношескому типу развития шейки матки. Цилиндрический эпителий расположен на эктоцервиксе и может быть окружен нормальной зоной трансформации. Эктопия — это не болезнь и даже не фактор риска развития болезни. Никакое лечение простой эктопии цилиндрического эпителия не требуется. Исключением будет только очень большой размер эктопии с переходом на своды влагалища и сопутствующий хронический воспалительный процесс, не поддающийся правильному и упорному консервативному лечению.
К моему глубочайшему сожалению, бессмысленный диагноз «эрозия шейки матки» трансформировался в еще более нелепый — «эктопия шейки матки». Шейка матки никуда не торчит и не «расположена снаружи», это — неудачная калька с cervical ectopia (к счастью, большинство думающих клиницистов уже перестраивается и произносит верное «цервикальная эктопия»). И уж совсем невообразимо, когда заключение «эктопия шейки матки» выставляется вообще без кольпоскопического исследования, просто на глаз.
Непонятные красные пятна» на шейке матки невозможно как-то интерпретировать, не используя кольпоскопию. Это не просто рассматривание шейки под 8-, 16-, 25-,32—кратным увеличением. Это проведение специальных сосудистых проб с раствором уксусной кислоты и раствором Люголя. Под действием нехитрых растворов шейка преображается. И вот уже непонятное красное пятно приобретает четкость и зернистость цилиндрического эпителия или появляются белесые участки, напоминающие булыжную мостовую. В патологических зонах врач исследует аномальные сосуды причудливой формы или эпителиальные железы с бугристыми ороговевающим валиком.
Кольпоскопическое заключение — важнейшая составляющая диагностики. Если кольпоскопист описывает нормальную картину, в большинстве случаев никакой активности не требуется. Аномальные кольпоскопические картины — прямое подозрение на предстадии рака. Здесь требуется внимание и уточняющие действия.
Шаг 3. Врач возьмет биопсию с подозрительных участков
Биопсию шейки матки следует брать со всех подозрительных участков, найденных при кольпоскопии. Кусочек тканей можно отщипнуть с помощью биопсийных щипцов или отсечь петелькой радиоволнового аппарата. Материал отправляют на гистологическое исследование. Кусочки ткани поступают в патологоанатомическую лабораторию, где их обрабатывают, заливают парафином, нарезают на тончайшие полоски и фиксируют на предметных стеклах. Врач-патологоанатом (да, именно тот, который вскрывает трупы) будет внимательно рассматривать стекла под микроскопом, думать, сравнивать, ругать плохо взятый материал, но все-таки даст подробное описание. Именно патологоанатом формулирует окончательное заключение о том, что же такое мы видели в кольпоскоп.
Биопсия шейки матки вполне могла бы стать золотым стандартом диагностики, если бы не пресловутый человеческий фактор. Во-первых, врач может промахнуться, даже если биопсия выполняется под контролем кольпоскопа. Во-вторых, материал может быть взят недостаточно глубоко или с поврежденными краями. В этом случае рассчитывать на точное заключение не приходится, патологоанатом — не волшебник.
Цитология в порядке, заключение кольпоскопии — «эктопия цилиндрического эпителия», биопсия хорошая — можем прижигать!
Увы, подобные истории нередки. Конечно, хочется задать вопрос, откуда брали биопсию, если кольпоскопист не видел подозрительных участков. И что конкретно собрались лечить «прижиганием», если цитология, кольпоскопия и биопсия не нашли патологических изменений. Беспощадная борьба с цервикальными эктопиями под знаменем профилактики рака шейки матки идет в нашей стране более сорока лет. Выросло уже несколько поколений врачей-«прижигателей», уверенных в том, что они делают благое дело.
Медленно и со скрипом приходит осознание — долгие годы мы безжалостно лечили совершенно здоровых женщин. Это было бы не так ужасно, если бы мы при этом не умудрялись пропускать тех, кому действительно требовалась помощь. До сих пор существует заблуждение, что мазки на онкоцитологию следует брать только у тех, у кого есть «эрозия».
К сожалению, безобидно выглядящие розовенькие шейки бывают очень коварными. Не так давно, я делала кольпоскопию 26-летней девушке и пришла к заключению H-SIL (выраженное кольпоскопическое поражение, вероятнее всего это CIN II-III — дисплазия тяжелая или средней тяжести).
— Почему мне об этом раньше никто не говорил? Почему этого никто раньше не видел?
— Вероятно, потому, что вам никто не делал кольпоскопию. Абсолютно любой акушер-гинеколог может это повторить и при последовательной обработке растворами уксусной кислоты и йода увидеть грубый белесый эпителий, мозаику и непрокрашенные йодом участки.
Шаг 4. Врач увидит нестыковки
Бывает так, что результаты обследования не складываются в единую картину. Цитология хорошая, кольпоскопия невнятно-подозрительная, биопсия неинформативная. Тогда для принятия решения потребуется еще один «кирпичик» — результаты ВПЧ-тестирования. Если тест выявит высокоонкогенные ВПЧ (особенно агрессивны ВПЧ-16 и ВПЧ-18), специалист выберет более агрессивную тактику ведения. Если ВПЧ не найден, более верным будет просто продолжать наблюдение.
Шаг 5. Врач поставит диагноз
Используя полный арсенал диагностических возможностей, врач, уверенно разбирающийся в патологии шейки матки, легко перейдет от невнятной «эрозии» к абсолютно конкретному заключению. «Эрозия» может оказаться рубцовой деформацией после родов, эктропионом (послеродовым выворотом), эндометриозом, полипом, кондиломой, лейкоплакией. Для каждого случая существует конкретный алгоритм действий. Как только врач выяснит, с какой «эрозией» он столкнулся на этот раз, он получит ясный и однозначный ответ на вопрос «Что же делать?».
Как проводится биопсия
Процедура биопсии проводится пациентке только после сдачи определенного списка анализов, направление на которые выдается врачом. Список включает следующие исследования:
анализ на наличие у пациентки сифилиса (RW);
исследование влагалищного мазка на наличие инфекций, передающихся половым путем;
бактериальный посев из цервикального канала на условно патогенную микрофлору;
общий анализ крови и мочи;
При благоприятных результатах анализов планируется проведение биопсии, как правило, выбирается день из 1-ой фазы менструального цикла. Связано это с тем, что после процедуры на шейке матки на некоторое время образуется небольшая ранка, поэтому все манипуляции лучше проводить после окончания менструации. Однако возможны и исключения. В таком случае врач обсудит с вами время проведения биопсии более детально.
Чтобы процедура не принесла пациентке лишних неудобств и при этом показала верный результат, обследуемой рекомендуется придерживаться следующих предписаний:
исключить половую жизнь перед процедурой (точные сроки определит врач на приеме);
исключить введение лекарственных веществ во влагалище.
Перед процедурой женщине необходимо оформить письменное согласие на биопсию.
Методы биопсии
Биопсия может проводиться несколькими методами. Наибольшей достоверностью и информативностью обладает так называемый «ножевой» забор тканей.
Ряд методов биопсии включает не только получение ткани, но и ликвидацию аномальных участков поверхности шейки матки.
Существуют следующие типы биопсии:
хирургическая — ткань получают хирургическим путем. Возможен забор образцов с одного или нескольких участков;
конизация — берется фрагмент ткани, имеющий коническую форму;
выскабливание — берется частица ткани после выскабливания, выполняемого заостренным инструментом;
клиновидная — наиболее обширный метод, в рамках которого удаляется фрагмент ткани, имеющий форму клина;
петельная электрохирургическая — проводится иссечение ткани, для которого применяется тонкая проволочная петля, по которой проводится слабый электроток. В плане отсутствия травматизма и безболезненности эта процедура стоит на первом месте. Но даже этот вид биопсии может вызвать у пациентки выделения кровянистого характера из влагалища, которые будут длиться от 7 до 10 дней.
Болезненность процедуры и результаты исследования
Болезненность биопсии находится в прямой зависимости от того, какой болевой порог у обследуемой. Сама шейка матки лишена болевых рецепторов, поэтому, если образец берется лишь с одного участка, то возможна биопсия без анестезии.
В случае, когда для исследования нужно получить образцы нескольких участков ткани, допускается осуществление местного обезболивания (применение спрея лидокаина, которым обрабатывается исследуемый участок, или же инъекция лидокаина непосредственно в шейку матки, что более эффективно в анестезиологическом плане). Врач может принять решение использовать обезболивание во время биопсии, если пациентка сильно нервничает. Во избежание спазмов и схваткообразных болей пациентке необходимо расслабиться.
Через 10-14 дней после процедуры женщине настоятельно рекомендуется посетить кабинет гинеколога с результатом гистологического исследования.
Подготовка результатов исследования ткани, полученной при биопсии шейки матки, занимает от 5 дней до двух недель.
Стоит отметить высокую достоверность данного метода: он составляет более 98%
Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека
Приведены основные профилактические мероприятия, направленные на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Применение препарата инозин пранобекс повышает эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоц
Main preventive measures directed to early diagnostics and liquidation of development of HPV-associated cervical pathology. Use of inozin pranobex medication increases efficiency of therapy of cervical diseases associated with HPV infection.
Основными проблемами в тактике ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются несвоевременная и некачественная диагностика, отсутствие четких алгоритмов при принятии решения, а также недостаточная приверженность пациенток к лечению, в основном связанная с полным или частичным невыполнением рекомендаций врача.
По оценкам Центров по контролю заболеваемости (англ. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [1]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев заболеваний, вызванных этими вирусами, в том числе: цервикальных внутриэпителиальных (интраэпителиалъных) неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, CIN средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки (РШМ). Несмотря на современные методы диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [2]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [3], а заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ, встречаются у 50–80% населения и 99,7% случаев подтвержденного РШМ.
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим [4–8]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятное течение — персистирующее. При этом ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей — репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [9–11]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [12]. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития CIN составляет 40–50%, 26-го типа — 30–40%, 31-го, 58-го, 82-го типов — по 20–30%, 18-го, 33-го, 35-го, 51-го, 52-го типов — по 10–20% [12]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года — у 9%, в то время как у женщин старшего возраста — у 50% [13].
В мировой практике используются различные классификации ПВИ и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация ПВИ представлена J. Handley и соавт. [14]:
Аногенитальная ВПЧ-инфекция и ассоциированные с ВПЧ заболевания
ВПЧ-инфекция
1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):
2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
Клинические и субклинические формы:
Кроме этого, в литературе при описании поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, применяют классификацию по Папаниколау — в зависимости от степени изменений в мазках выделяют 5 классов. ВОЗ рекомендует использовать терминологическую систему Бетесда (The Bethesda System — TBS) — норма, ASCUS (Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)), LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)), HSIL (High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)), карцинома. Однако TBS не исключает использование терминов CIN и «дисплазия».
Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III), применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические.
При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [15]. Также в этом вопросе нет единогласия и ввиду возможности регресса данного заболевания. Общеизвестно, что хирургическое лечение может повлечь за собой до 40% осложнений (шеечное кровотечение, стриктуры цервикального канала, экстравазаты и субэпителиальные гематомы, истмико-цервикальную недостаточность, эндометриоз и др.), поэтому однозначность такого подхода при CIN I у женщин, зачастую еще не реализовавших репродуктивный потенциал, подлежит сомнению [16]. Установили, что прогностическими критериями течения CIN I могут служить анамнестические данные (возраст пациенток, возраст начала половой жизни, интервал между возрастом менархе и возрастом начала половой жизни) и данные клинико-лабораторных методов исследования — уровни вирусной нагрузки ВПЧ 16/18, клинико-кольпоскопического и иммуногистохимического индекса p16ink4a [16].
Одним из главных методов, позволяющих снизить заболеваемость РШМ, являются профилактические осмотры с проведением активного скрининга, направленного на выявление патологии шейки матки.
В ходе профилактического осмотра основными диагностическими методиками являются цитологическое исследование, кольпоскопия и определение ВПЧ.
С введения государственных программ ранней диагностики РШМ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу, изложенный во множестве публикаций [17]. Одним из критериев оценки эффективности скрининга является изменение структуры патологии шейки матки за счет увеличения количества ранних предраковых состояний эпителия. Анализ литературы показывает, что при хорошо организованном цитологическом скрининге с широким охватом населения эффективность его очень высока и популяция женщин, прошедших обследование, имеет низкий риск развития РШМ. У них в 5 раз снижена вероятность обнаружения рака и в 10 раз — смертность по сравнению с группой необследованных женщин [18]. При этом вероятность пропуска заболевания на его начальном этапе составляет 1–2%, что связывают с недостаточной чувствительностью цитологических исследований [18]. Неправильный забор материала или недостаточная квалификация врача-цитолога могут приводить к большому количеству ложноотрицательных ответов, требующих дополнительных уточняющих методик. Накопленный опыт в нашей стране показал наилучшие результаты обследований в системах ведомственных лечебных учреждений, где охват прикрепленного контингента женщин достигает 100%, что в результате приводит к отсутствию случаев инвазивного РШМ в течение 2–5 лет [17].
Следующим после цитологического исследования важным диагностическим методом профилактического осмотра женщин является кольпоскопия. Среди задач, поставленных Министерством здравоохранения РФ на ближайшие годы, по внедрению стандартов диагностики и лечения в повседневную клиническую практику кольпоскопическое исследование является обязательным для первичных пациенток женских консультаций с ненормальными цитологическими мазками, женщин с патологией шейки матки и любыми заболеваниями влагалища, вульвы, шейки (код кольпоскопии А03.20.001) [17]. Таким образом, кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования женщин, дополняющих цитологическое исследование.
Поскольку основная роль в генезе заболеваний шейки матки принадлежит ВПЧ, то тестирование на этот вирус является также важнейшим инструментом профилактических мероприятий. Особую озабоченность представляют пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS. Женщинам, инфицированным ВПЧ, особенно типами высокого онкологического риска, требуется более активная диагностическая и терапевтическая тактика, соблюдение курсов терапии, строгий комплаенс.
При активном выявлении заболеваний шейки матки в ходе профилактических осмотров, а также при их ранней диагностике у женщин, самостоятельно обратившихся к гинекологу, чрезвычайно важным является выделение группы пациенток с минимальными субклиническими формами болезни для своевременного лечения и диспансерного наблюдения в женских консультациях [17]. В этой связи важное значение приобретает необходимость длительного контроля и фармакотерапии, направленной на подавление вируса, а также готовность пациентки следовать рекомендованному лечению.
Ранняя диагностика и принципы лечения начальных проявлений CIN остаются одной из дискутабельных проблем в акушерско-гинекологической практике. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования и желание следовать рекомендациям врача в выборе медикаментозной терапии. Выжидательная тактика при ПВИ часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток [25]. Так, G. Но и соавт. [10] показали, что персистенция ВПЧ более 6 мес встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ.
Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин. Согласно данным литературы после инфицирования ВПЧ CIN II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При CIN II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [26, 27].
В связи с вышесказанным, другим подходом в тактике ведения пациенток с начальными проявлениями CIN может быть назначение противовирусной терапии и контроль со стороны врача за четким выполнением рекомендаций и схем медикаментозной терапии.
Этиопатогенез минимальных изменений эпителия (легкая дисплазия или атипические изменения неясной причины) связан с ВПЧ, который на этой стадии заболевания еще находится в клетке в эписомальном состоянии и не повреждает ее геном. Следовательно, именно на этом этапе развития системный и местный иммунитет будет играть ведущую роль в прогнозе развития болезни. По данным биопсий шейки матки латентные формы инфекции выявляются у 8,1% женщин, а субклинические у 40–60% [25, 28]. Именно поэтому медикаментозная терапия при начальных формах поражения эпителия должна быть направлена на подавление вируса при соблюдении комплаенса, понимании пациенткой необходимости завершения курса для повышения эффективности лечения.
В своем исследовании R. Richard и B. Barron [29] показали, что среднее время для развития карциномы in situ составляет примерно 5 лет для больных со слабой дисплазией, 3 года — с умеренной и 1 год — с выраженной дисплазией. Это позволило предположить, что 66% всех дисплазий будет прогрессировать до карциномы, но достаточно длительное время, которое необходимо использовать для раннего выявления и лечения. В клинической ситуации, несмотря на то, что имеется достаточный период безопасного времени для динамического наблюдения, многие врачи и пациентки после информирования о диагнозе не хотят длительно наблюдаться даже с начальной патологией эпителия. Женщины хотят быть излеченными сразу, что часто предопределяет активную тактику ведения больных, включая деструкцию активной зоны трансформации и иммуно/противовирусную терапию [29–33].
Таким образом, у пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки, например ASCUS, с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительном ВПЧ-тесте и его высоком титре, может оказаться актуальным применение препарата с двойным противовирусным действием — инозин пранобекс (Изопринозин).
Это один из немногих иммунотропных и противовирусных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [34]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 1970-х гг. и зарегистрирован в большинстве стран Европы.
Изопринозин — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.
Таким образом, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, Изопринозин прямо и косвенно способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее 2–3 курса с интервалом 10–14 дней.
Улучшение морфологической картины эпителия вульвы показано в исследовании Sun Kuie Tay [32]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7%.
В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [35].
В работе Т. В. Клинышковой и соавт. [36] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и прекращения выделения ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции при четком контроле за выполнением курса лечения.
В. Н. Прилепская сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [3]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.
Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании И. В. Шевниной (2009 г.) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.
В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [37]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток.
Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [30, 38, 39].
Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.
Сравнительная оценка лечения с применением Изопринозина и без него показала преимущество дополнительной лекарственной терапии вне зависимости от степени онкологического риска. Так, в группе женщин с начальными изменениями эпителия самостоятельное улучшение после санации влагалища достигнуто в 64,9% наблюдений, а при применении Изопринозина в 80,4% случаев [17]. У пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследованиях, даже в случаях отсутствия самостоятельных улучшений более 3 мес Изопринозин был эффективен почти в 85% наблюдений [17].
Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова [40, 41], показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки.
При использовании Изопринозина в режиме монотерапии и в комбинации с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоцированными поражениями низкой степени получена высокая частота регресса CIN I, прекращение выделения ВПЧ, снижение вирусной нагрузки, активация интерферонового ответа в сравнении с традиционными подходами [16]. Через 4 мес у пациенток, принимавших Изопринозин, в 2 раза снизилась частота экспрессии онкобелка Е7 по сравнению с контрольной группой. Кроме этого были отмечены и другие значимые позитивные изменения в отличие от контрольной группы, где имелась лишь тенденция к этому. Выявленные различия позволяют расценивать их как патогенетические предпосылки неполного клинического эффекта и отдаленного рецидивирования заболевания у пациенток контрольной группы. Эффективность лечения в группе пациенток, принимавших Изопринозин, по окончании лечения была в 1,4 раза выше, чем при традиционном лечении.
Заключение
Таким образом, основными профилактическими мероприятиями, направленными на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, могут быть:
Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при применении Изопринозина (в комбинации с деструкцией или в виде монотерапии), благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.
Для достижения этих результатов важным является соблюдение дозировок и продолжительности лечения. Как было указано выше, наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии дисплазий предлагается длительное многокурсовое лечение — два-три 10-дневных курса с интервалом 10–14 дней. Такие курсы, как показали результаты многочисленных исследований, приведенные в данной работе, позволяют достичь высокой эффективности лечения. Чем ниже уровень выполнения пациентками предписаний врача, тем ниже уровень эффективности лечения и выше риск рецидивирования и прогрессирования патологии.
Литература
А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук
Д. В. Логвинова**
*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
**НПЦДК ДЗМ, Москва
