АНТИДЕПРЕССАНТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ МИГРЕНИ
I. Введение
Мигрень (М) – хроническое заболевание, которое характеризуется периодическими приступами головной боли с тошнотой, иногда рвотой, фото- и фонофобией. Это одна из самых распространенных форм первичной головной боли, которой страдает около 10-15% популяции. М не является фатальным заболеванием, однако, она может значительно снижать качество жизни пациентов и нарушать их адаптацию. Тяжесть заболевания во многом определяется интенсивностью головной боли и частотой приступов. Если количество дней с головной болью в месяц больше 15, то говорят о хронической мигрени (ХМ). Распространенность ХМ составляет 1,4 – 2,2% [1] %, при этом в России этот показатель в несколько раз выше и достигает 6.8% [2, 3]. Ежегодно у 2,5% пациентов М из эпизодической формы переходит в хроническую [4]. Частые приступы головной боли значительно снижают качество жизни пациентов, ведут к социальной дезадаптации. Доказано, что ХМ не только значительно ухудшает качество жизни пациентов, но и сопровождается высокими затратами для здравоохранения и экономическими потерями для общества [5].
М является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. Главной целью лечения является облегчение течения М, предотвращение хронизации заболевания и улучшение качества жизни пациентов. Пациентам, у которых наблюдается 3 или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца или 8 и более дней в месяц с ГБ, а также с ХМ назначают профилактическую терапию для уменьшения частоты и интенсивности приступов. Согласно Американским, Европейским, а также Российским рекомендациям наибольшую эффективность для профилактики М имеют бета-блокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты (АД), а также антигипертензивные средства (блокаторы ангиотензина II) 9.
Низкая приверженность пациентов лечению является существенной проблемой при лечении хронических заболеваний, в том числе и М [10]. В крупном исследовании, включавшем более 8500 пациентов с ХМ, показано, что постоянно принимают профилактическую терапию только 26-29% пациентов (6 месяцев терапии) и 17-20% (12 месяцев терапии). Наиболее часто для профилактики М используют антидепрессанты (45%), антиконвульсанты (40%) и антигипертензивные препараты (15%).
Не было получено статистически значимых различий в приверженности к лечению при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, антиконвульсанты и антигипертензивные средства [11]. Эти данные свидетельствуют о безопасности приема антидепрессантов и антиконвульсантов, и прекращение их приема не связано с побочными эффектами, привыканием, психической и физической зависимостью. В этом же исследовании показано, что у пациентов с ХМ часто наблюдаются различные коморбидные заболевания: на третьем месте среди коморбидных ХМ заболеваний была депрессия (18%), что возможно отчасти и объясняет высокую частоту использования АД с целью профилактики М и уменьшения прогрессирования заболевания.
II. Механизм анальгетического действия антидепрессантов
Эффективность АД при лечении хронических болевых синдромов по данным различных авторов достигает 75% [12]. Известно, что противоболевой эффект реализуется несколькими путями: в связи с редукцией коморбидной депрессии, благодаря способности потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных (опиоидных пептидов) анальгетиков, и что наиболее важно, в результате активации антиноцицептивных систем [12]. Активация серотонинергичесих, норадренергических и дофаминергических антиноцицептивных систем в результате приёма АД приводит к уменьшению центральной сенситизации, которая в настоящее время является общепризнанным механизмом поддержания болевых синдромов в хроническом состоянии [13].
К группе АД относится множество лекарственных средств с различной химической структурой, разными механизмами антидепрессивного и анальгетического действия. Помимо ингибирования транспортера серотонина (SERT), норадреналина (NAT) и дофамина (DAT) антидепрессанты могут взаимодействовать с сигма-рецепторами, серотониновыми рецепторами, ингибировать синтазу оксида азота (NOS), тем самым проявляя свои индивидуальные терапевтические свойства. Блокирование мускариновых холинорецепторов, гистаминовых Н1, а также α-адренорецепторов объясняет наличие некоторых специфических побочных эффектов [14] (см. табл. 1).
Лечение АД опосредованно приводит к уменьшению плотности бета-адренорецепторов и адреналин-стимулированного ответа циклической АМФ. При длительном лечении антидепрессантами также уменьшается плотность 5-НТ2 (но не 5-НТ1) рецепторов [15].
Другие нейрохимические взаимодействия АД включают увеличение активности ГАМК-В рецепторов, влияние на гистаминовые рецепторы и усиление нейрональной чувствительности к субстанции Р. Они также взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой, ингибируют нейрогенный обратный захват аденозина в результате чего усиливают электрофизиологическую активность. Это обеспечивает антиноцицептивный эффект в следствие активации аденозиновых А1 рецепторов (в результате ингибирования аданилатциклазы) [16].
Наиболее изученной группой АД являются ТЦА. Механизм их анальгетического действия представлен в таблице 2.
ТЦА являются «эталоном» АД с противоболевым действием. Их эффективность в лечении болевых синдромов связана с воздействием на большое количество различных звеньев антиноцицептивной системы (см. табл. 2), главными из которых являются серотонин- и адренергические синапсы.
Изначально считали, что механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с ингибированием транспортера серотонина (SERT) в результате чего увеличивалась концентрация серотонина в синаптической щели. Однако впоследствии выяснилось, что препараты из группы СИОЗС имеют сложный механизм действия. Было установлено, что SERT находится не только на аксоне серотонинергического нейрона, но также на соматодендритной части этого нейрона. В начале терапии СИОЗС ингибируется SERT соматодендритной части нейрона, что приводит к увеличению концентрации серотонина в ней. Затем происходит десенситизация соматодендритной части мембраны серотонинергического нейрона – уменьшается количество серотониновых ауторецепторов. На следующем этапе восстанавливается нормальная импульсная активность нейрона, что усиливает аксональный транспорт серотонина и приводит к увеличению концентрации в аксональной синаптической щели. Далее происходит десенситизация серотониновых постсинаптических рецепторов и восстанавливается нормальная работа серотонинергического синапса.
Все вышеперечисленные стадии восстановления работы серотонинергического синапса требуют некоторого времени, поэтому при приеме СИОЗС вначале проявляются только побочные эффекты лекарственного препарата, связанные с постепенным восстановлением нормальной работы синапса.
Однако, СИОЗС осуществляют свое противоболевое действие через один нейромедиатор – серотонин. В многочисленных исследованиях (см. ниже) СИОЗС уступают по эффективности АД с двойным действием – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Действие на две моноаминовые системы приближает их по эффективности к ТЦА, однако отсутствие действия на другие рецепторы (см. табл. 1) выгодно отличает их от ТЦА отсутствием многих побочных эффектов, свойственных данной группе препаратов.
Несмотря на вышеперечисленные свойства антидепрессантов, механизм профилактического действия в отношении приступов М остается неясным. Безусловно, что анальгетическое действие АД не зависит от их прямого антидепрессивного эффекта, так как антидепрессанты для профилактики болевых синдромов назначают в небольших дозах (по сравнению с теми, что используют при лечении депрессии), и противоболевой эффект развивается значительно раньше, чем антидепрессивный [18].
III. Антидепрессанты в профилактике мигрени: обзор эффективности
Впервые анальгетический эффект был обнаружен у ТЦА. Они показали хорошую эффективность в отношении многих нозологических форм, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, включивший 37 исследований и 3176 пациентов с головной болью, продемонстрировал уменьшение болевого синдрома на 50% у 40-70% пациентов при приеме ТЦА. Также отмечено нарастание анальгетического эффекта со временем: на 6 месяце оно было выше по сравнению с первым месяцем терапии [19]. Важной информацией для клиницистов является одинаковая эффективность ТЦА как для головной боли напряжения (ГБН) и мигрени (М), так и для смешанной головной боли. В реальной клинической практике, особенно при головной боли ежедневного характера, могут возникать значительные трудности в точной дифференциальной диагностике типа головной боли; ТЦА могут быть назначены при любой из перечисленных головных болей. Проведенный метаанализ позволил также сделать вывод о том, что, несмотря на большое количество побочных эффектов: сухость во рту, неустойчивость, желудочно-кишечные проблемы и др., пациенты, принимающие ТЦА, не отказываются от их приёма чаще, чем при использовании других АД [19].
Одним из первых ТЦА, который стал использоваться для профилактики М, является амитриптилин. Исследования данного препарата ведутся с 1968 года и, несмотря на его побочные эффекты, он остается одним из самых эффективных препаратов [20]. Амитриптилин не только воздействует на болевой синдром при мигрени, но и уменьшает некоторые сопровождающие симптомы. Так, показана высокая эффективность амитриптилина у пациентов с вестибулярной М – при его применении уменьшалась не только частота и тяжесть приступов, но и выраженность головокружения [21].
По данным финских исследователей препаратами первой линии для профилактики М является амитриптилин и кандесартан [22]. Японское общество головной боли и Американская неврологическая ассоциация подтверждают эффективность амитриптилина как препарата первой линии [23] для лечения М. В небольшом российском исследовании [24] сравнивали эффективность амитриптилина (12,5-25 мг/сут), флуоксетина (10-20 мг/сут) и мапротилина (10-25 мг/сут) у пациентов с М. После курса лечения в течение 12 недель были получены результаты: количество приступов М уменьшилось на 50% и более у 71% пациентов из группы, получавшей амитриптилин, 56% в группе, получавшей флуоксетин и 38% у пациентов, получавших мапротилин. Эффективность флуоксетина показана и в других исследованиях, в одном из которых [25] пациентов с М разделили на 2 группы одна из которых получала флуоксетин в дозе 20 мг/сут, а другая плацебо; через 3 месяца в группе, получавшей флуоксетин, был отмечен положительный результат (по сравнению с плацебо). В научной литературе обсуждалась идея комбинированного применения амитриптилина и флуоксетина с целью профилактики М. В исследовании Krymchantowski A.V. и соавт. применяли амитриптилин в дозе 40 мг/сут в одной группе пациентов с хронической М, в другой – амитриптилин 40 мг/сут и флуоксетин 40 мг/сут [26]. Через 45 дней было достигнуто значительное уменьшение выраженности приступов М, однако значения индекса головной боли (частота приступов х интенсивность приступов) в двух исследуемых группах были статистически незначимыми (Р>0,207). В своем исследовании Tarlaci S. сравнивал эффективность венлафаксина (75-150 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) [27]. В исследовании участвовало 93 пациента с М (группа венлафаксина n=35, группа эсциталопрама n =58). Через 3 месяца лечения в группе венлафаксина было отмечено уменьшение частоты (P венлафаксин обладает рядом дополнительных преимуществ. Во многих исследованиях была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, высококоморбидных с хронической болью. Кроме того, венлафаксин предоставляет возможность гибкого дозирования. В клинических испытаниях была показана эффективность большого диапазона доз венлафаксина — от 75 до 225 мг в сутки. В дополнение количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше, по сравнению с ТЦА, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления терапевтического эффекта и коррекции коморбидных и сопутствующих заболеваний [30, 31]. Другой АД из группы СИОЗСН дулоксетин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении болевой диабетической полинейропатии, также показал эффективность при профилактике М [32]: в исследовании авторы изучали действие этого препарата у пациентов с эпизодической М (4-10 приступов в месяц). Все пациенты (n=22) получали дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут (средняя доза 110 мг/сут). Значительное снижение интенсивности, частоты (с 9,2 ± 2,7 в месяц до 4.5 ± 3.4) и продолжительности приступов было отмечено уже через месяц терапии. У 52% пациентов отмечалось уменьшение приступов на 50% и более. Таким образом, профилактика высокими дозами дулоксетина может быть использована у пациентов с мигренозными приступами без аффективных расстройств (депрессии). В другом исследовании Curone M. С соавт. изучали эффективность дулоксетина у пациентов с ХМ и абузусным компонентом. Установлено, что у ряда пациентов (n=14) было выявлено обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эффективность данного препарата в этой группе пациентов была равна 0. В то время как у пациентов без ОКР (n=36) эффективность через месяц терапии составила 77% (уменьшение выраженности головной боли на 50% и более) [33]. В российском исследовании Артеменко А.Р. с соавт. получены данные об эффективности дулоксетина у пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами (n=46) [34]. После 3 месяцев терапии дулоксетином (60 мг/сут) удалось достичь уменьшения дней с головной болью с 25,8±5,3 в месяц до 10,5±3,9 (p сертралина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (50 мг/сут в течение первых 4 недель, затем в дозе 100 мг/сут также в течение 4 недель). К сожалению, в данном исследовании (и других таких исследованиях) не было получено достоверного положительного результата в отношении улучшения приступов М при использовании сертралина [35]. В научной литературе представлено описание случая 25-летнего пациента с М и большой депрессией. При попытке назначения многих АД происходила экзацербация приступов М. Применение низких доз миртазапина привело к выраженному клиническому эффекту как в отношении депрессии, так и уменьшения выраженности мигренозных приступов [36]. В своем исследовании Engel E.R. с соавт. оценивали эффективность милнаципрана у пациентов с эпизодической (n=38, кол-во дней с головной болью 9,9) и хронической М (n=7, количество приступов 5,9) [37]. Все пациенты принимали препарат в дозе 100 мг/сут. Через 4 недели были получены следующие результаты: уменьшилось количество дней с головной болью (-4.2 дня; P флувоксамин с амитриптилином у пациентов с ХМ. После курса лечения были получено достоверное уменьшение приступов головной боли и её интенсивности в обеих группах по сравнению с исходным уровнем [38]. В исследовании Colucci D’Amato C. с соавт. сравнивали эффективность флунаризина (5 мг/сут) и циталопрама (20 мг/сут) у 30 пациентов без клинически выраженной депрессии [39]. В группе пациентов, получавших циталопрам, через два месяца лечения было отмечено значительное улучшение течения приступов М, а максимальный результат наблюдался с третьего месяца терапии. Сопоставимый результат был получен в группе, получавшей флунаризин, через 1 месяц терапии с развитием максимального эффекта ко второму месяцу терапии. Пароксетин (20 мг/сут) также показал свою эффективность в отношении профилактики М [40]. Причем противотревожный эффект пароксетина вносил незначительный вклад в отношении уменьшения частоты приступов (уменьшал количество приступов как у пациентов с тревожными расстройствами, так и без них). Применение ингибиторов МАО значительно ограничено их побочными эффектами, а также необходимостью соблюдения специальной диеты. Для профилактики болевых синдромов они практически не применяются. Для всех препаратов, применяемых для профилактического лечения М установлено, что минимальный курс лечения составляет 3 – 6 месяцев [41].
IV. Клинические рекомендации
В США Консорциум по головной боли классифицировал АД на 5 групп по эффективности и доказанности их применения для профилактики ХМ (см. табл. 3).
Профилактическое лечение мигрени
А. В. Амелин, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
В последние годы отмечается возрастающий интерес к проблеме профилактического (межприступного) лечения мигрени. Это связано с увеличением числа больных, страдающих частыми и тяжелыми приступами головных болей и нуждающихся в профилактическом лечении мигрени. Главная цель профилактического лечения – уменьшение частоты и тяжести мигренозных атак. Эффективное межприступное лечение способствует сокращению количества потребляемых анальгетиков, предупреждает развитие лекарственной зависимости и лекарственной формы головной боли, повышает качество жизни больных.
Основанием для назначения профилактического лечения являются следующие показания:
Цели профилактического лечения в первую очередь должны достигаться путем модификации образа жизни (табл. 1) и только при необходимости добавлением медикаментов. Если изменение образа жизни не привело к уменьшению частоты и интенсивности приступов мигрени, то может быть применено медикаментозное лечение. Несмотря на значительный арсенал препаратов, используемых для профилактического лечения мигрени, высокоэффективная профилактика ее приступов представляет на сегодняшний день большие трудности. Это обусловлено недостаточной изученностью патогенеза мигрени, специфических механизмов действия лекарственных средств, а также индивидуальной чувствительностью больного к препаратам.
Медикаментозная профилактика приступов мигрени может осуществляться эпизодически или постоянно, на протяжении длительного периода времени. Примером эпизодического превентивного лечения является ситуация, когда провоцирующий приступ мигрени фактор хорошо известен больному (физическая нагрузка, определенная пища и т.д.), но возникает не регулярно. В таких случаях для предупреждения приступа головной боли препарат принимается непосредственно перед действием провоцирующего фактора. Другой пример периодической профилактики мигренозного приступа это применение за 3–4 дня перед предстоящими месячными нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при менструальной форме мигрени. При наличии большого числа провоцирующих факторов, частого возникновения приступов мигрени, невозможности предвидеть их появление профилактическое лечение проводится регулярно, на протяжении нескольких месяцев и даже лет.
Если согласно алгоритму (см. рисунок) принято решение начать профилактическую лекарственную терапию, первичный выбор препарата осуществляется с учетом сопутствующей патологии, сочетаемости с лекарствами, используемыми для купирования приступа, а также имеющихся данных о его клинической эффективности и спектре побочных эффектов.
В большинстве случаев первое лекарство, используемое для профилактического лечения, следует назначать в минимальной дозе, а затем медленно повышать ее, «титруя» дозировку до получения положительного терапевтического результата или появления побочных эффектов. Доза первого препарата повышается, если желаемого уменьшения частоты и интенсивности головной боли не удается добиться в течение 1 мес. Обычно у больных с мигренью для получения терапевтического эффекта требуются более низкие дозы лекарства, по сравнению с дозами, необходимыми для лечения других болезней. Например, трициклический антидепрессант амитриптилин при депрессии обычно используется в дозе от 100 до 200 мг/сут, в то время как при мигрени он бывает эффективен в дозе 10–20 мг/сут. Кроме того, у больных мигренью побочные эффекты нередко появляются при назначении даже сравнительно небольших доз лекарств. Так, доза амитриптилина 25–50 мг является стартовой для лечения депрессии, но может вызвать серьезные побочные эффекты у пациента с мигренью. Препараты вальпроевой кислоты обычно эффективны при мигрени в дозе 500–750 мг/сут, в то время как для лечения эпилепсии и мании применяются в значительно более высоких дозах. Антиконвульсант топирамат эффективен при мигрени в дозе 50–100 мг/сут, а при эпилепсии в дозе 200 мг/сут и выше.
Для получения максимального эффекта от профилактического лечения больные не должны злоупотреблять приемом анальгетиков или алколоидов спорыньи в больших дозах. Кроме того, оральные гормональные контрацептивы, гормональная заместительная терапия, вазодилататоры (нифедипин, нитраты) могут препятствовать действию профилактически назначаемых препаратов. Женщины, получающие превентивное лечение мигрени, должны позаботиться о надежной негормональной контрацепции, в случае возникновения беременности должны быть предупреждены о возможном негативном воздействии препаратов на плод.
Результат профилактического лечения принято считать положительным в случае уменьшения частоты приступов мигрени или количества дней головной боли на 50% и более, по сравнению с исходным периодом. Для достижения положительного результата без развития побочных эффектов может потребоваться несколько месяцев. Окончательное заключение об эффективности первого выбранного лекарства и необходимости его замены или сочетания с другим препаратом можно делать в случае отсутствия терапевтического эффекта в течение 3 мес лечения. Не следует отказываться от выбранного препарата, если его доза не была повышена до индивидуально максимальной и хорошо переносимой. При отсутствии положительной реакции на лечение или появлении побочных эффектов рекомендуется выбранный препарат заменить на средство другого класса. В случае недостаточной эффективности, но хорошей переносимости первично выбранного препарата к нему можно добавить второе лекарство из другого класса. Комбинации двух средств из разных классов, но в низких дозах, могут дать более выраженный лечебный эффект при меньшей вероятности возникновения побочных явлений.
Решение об увеличении или уменьшении дозы препарата должно приниматься на основе критической оценки соотношения эффективности проводимого лечения и степени риска развития побочных эффектов. Попытка уменьшить дозу и/или количество применяемых лекарств оправдана только после того, как положительный терапевтический результат поддерживается на желаемом уровне на протяжении 1 года. Внезапное прерывание лечения может привести к рецидиву мигрени, развитию синдрома отмены (b-блокаторы, клонидин, антидепрессанты).
Принципы выбора препаратов для межприступного лечения
Практически все применяемые сегодня препараты для межприступного лечения мигрени были выявлены случайно, в результате их клинического применения, а не созданы специально для этого показания. Для превентивной терапии мигрени применяются b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, топирамат, вальпроевая кислота, антидепрессанты, антисеротониновые средства, клонидин, НПВП, препараты женских половых гормонов.
Как отмечено, при выборе лекарства следует учитывать эффективность препарата, сопутствующую патологию, спектр побочных действий препарата, предыдущий опыт применения лекарств (табл. 2).
В ряде случаев пациентам с трудно поддающейся лечению головной болью могут быть рекомендованы комбинации нескольких препаратов (табл. 3). Некоторые из них являются высокоэффективными и безопасными (например, b-блокаторы и циннаризин, b-блокаторы и антидепрессанты). В то же время с осторожностью надо относиться к совместному применению b-адреноблокаторов с верапамилом и дилтиаземом, так как сочетание с верапамилом повышает риск развития брадикардии и внутрисердечной блокады. Из-за высокого риска развития опасных побочных эффектов противопоказана комбинация ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина.
Клинический опыт свидетельствует, что большинство российских врачей для профилактики мигренозных приступов применяют антагонисты кальция, b-блокаторы, топирамат или комбинацию b-блокаторов с антидепрессантами или антагонистов кальция (циннаризин) с антиконвульсантами. Комбинация вальпроевой кислоты с антидепрессантами является логичной у пациентов с сопутствующей депрессией или манией. Сочетание метисергида и некоторых блокаторов кальциевых каналов (флунаризин, циннаризин) может уменьшить вазоконстрикторные побочные эффекты первого.
Превентивное лечение может оказывать существенное влияние на выбор препаратов, используемых во время приступа. Некоторые сочетания взаимно полезны, а ряд комбинаций являются недопустимыми. Например, алколоиды спорыньи и агонисты 5НТ1B/1D-рецепторов могут усилить вазоспастические свойства метисергида и b-блокаторов, но в то же время имеются клинические свидетельства, что эффективность алколоидов спорыньи во время приступа значительно повышается на фоне предварительного применения метисергида. В связи с этим, с одной стороны, комбинация этих препаратов возможна и даже эффективна, а с другой – потребует от врача пристального контроля за ходом лечения.
Таблица 1. Рекомендации по изменению образа жизни для предупреждения приступов мигрени
| Исключить или значительно ограничить потребление продуктов, содержащих тирамин (сыр, шоколад, какао, кофе, чай, маринады, цитрусовые, орехи, яйца, помидоры). |
| Поддерживать адекватный режим питания (исключить диеты, длительный перерыв в приеме пищи). |
| Ограничить потребление алкоголя, особенно красного вина. |
| Прекратить или значительно уменьшить курение. |
| Избегать физического переутомления, внезапного изменения образа жизни.Увеличить аэробную физическую активность (ходьба 30–45 мин не менее 4 дней в неделю). |
| Нормализовать режим сна (вредны как недостаточный, так и избыточный сон). |
| Предупреждать ситуации, приводящие к избыточному эмоциональному напряжению. |
| Поддерживать потребление магния на уровне, необходимом для вашего здоровья (продукты питания, препараты, содержащие магний). |
| Женщинам не использовать гормональные контрацептивные средства. |
| Лечение сопутствующей артериальной гипертензии. |
| Ограничить время контакта с источниками яркого света (солнечный свет, монитор компьютера, телевизор), резкого запаха (краски, парфюмерия), интенсивного шума. |
Таблица 2. Выбор препарата для межприступного (профилактического) лечения мигрени
| Препарат | Клиническая эффективность * | Побочные эффекты* | Сопутствующее заболевание | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| не рекомендованы | рекомендованы | ||||||
| b-Блокаторы** | |||||||
| ++++ | ++ | Астма, депрессия, сердечная недостаточность, диабет, болезнь Рейно | Гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца | ||||
| Антисеротониновые | |||||||
| ++++ | ++++ | Ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, болезни периферических сосудов | Гипотензия | ||||
| Блокаторы кальциевых каналов | |||||||
| +++ | + | Гипотензия, брадикардия, запоры (для верапамила) Седация, паркинсонизм (для циннаризина) | Мигрень с аурой, гипертоническая болезнь, астма, ишемическая болезнь сердца | ||||
| Антидепрессанты | |||||||
| Трициклические антидепрессанты | +++ | ++ | Задержка мочи, маниакальный синдром, блокады сердца | Хроническая боль, депрессия, тревога, нарушения сна | |||
| Ингибиторы обратного захвата серотонина | |||||||
| ++ | + | Маниакальный синдром | Депрессия, синдром навязчивых состояний | ||||
| Ингибиторы МАО | |||||||
| ++++ | ++++ | Пациенты, нарушающие режим приема лекарства | Рефрактерная депрессия | ||||
| Антиконвульсанты | |||||||
| +++ | +++ | Снижение массы тела | ++ | ++ | Язвенная болезнь, гастрит | Артриты, другие болевые синдромы |
Примечание: * – выраженность признака от + (минимальная) до ++++ (максимальная);
** – при мигрени эффективны b-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
Таблица 3. Комбинирование препаратов для межприступного лечения мигрени
| Рациональные сочетания | |
|---|---|
| Антидепрессанты | b-Блокаторы |
| Блокаторы Са-каналов | |
| Вальпроевая кислота | |
| Топирамат | |
| Метисергид | Блокаторы Са-каналов |
| Ингибиторы обратного захвата серотонина(флуоксетин) | Трициклические антидепрессанты (амитриптилин) |
| Топирамат | Блокаторы Са-каналов |
| Допустимые сочетания | |
| b-Блокаторы | Блокаторы Са-каналов (циннаризин) |
| Метисергид | |
| Ингибиторы МАО | Амитриптилин, нортриптилин |
| Недопустимые сочетания | |
| Ингибиторы МАО | Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин) |
| Большинство трициклических антидепрессантов (за исключением амитриптилина, нортриптилина) | |
| Карбамазепин | |
| НПВП | Литий |
Ингибиторы МАО увеличивают период полувыведения и распределение в тканях суматриптана, принятого внутрь, что повышает риск кумуляции препарата и развития побочных эффектов при его повторном применении. Меперидин и симпатомиметики, входящие в состав ряда комбинированных препаратов, применяемых для купирования приступа, потенцируют действие ингибитров МАО и повышают риск развития серотонинового синдрома или гипертонического криза.
Одновременный прием НПВП, в том числе и аспирина, для профилактики и купирования приступа значительно повышает риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Совместное применение препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов потенцирует их супрессивное действие на центральную нервную систему.
Имеется значительное число зарубежных и отечественных исследований, свидетельствующих об эффективности антагонистов кальция при профилактическом лечении мигрени. Проведены 45 контролируемых клинических испытаний антагонистов кальция при мигрени. Результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали, что назначение флунаризина в дозе 10 мг в день оказалось эффективным у 46–48% больных. Однако сравнение флунаризина с пропранололом и метопрололом не выявило преимуществ антагониста кальция перед b-блокаторами. Следует отметить, что основным побочным эффектом флунаризина является развитие синдрома паркинсонизма, мышечная слабость и депрессия. В двойном слепом многоцентровом исследовании (Nimodipine European Study Group) было показано, что эффективность нимодипина (120 мг/сут) при лечении мигрени с аурой и без ауры не отличается от эффективности плацебо. Результаты трех плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что верапамил в дозе 320 мг/сут оказался достоверно эффективнее плацебо при лечении мигрени, а в дозе 240 мг/сут достоверных различий не получено.
Зарубежные публикации о лечении мигрени антагонистами кальция посвящены в основном флунаризину, не получившему широкого распространения в отечественной медицинской практике, в то время как большинство отечественных исследований посвящены циннаризину. Накопленные клинические данные показывают эффективность этого антагониста кальция примерно у 48% пациентов, что соответствует результатам лечения такими препаратами, как b-блокаторы и антидепрессанты. Однако применение циннаризина для профилактики мигрени ограничивается его седативным действием, особенно часто развивающимся при длительном применении препарата.
Попытка нивелирования седативного эффекта циннаризина была реализована в препарате «Фезам». Препарат представляет собой удачную комбинацию фармакодинамических эффектов двух известных препаратов – циннаризина и пирацетама – в терапевтических дозах 25 и 400 мг соответственно. Фезам обладает антигипоксическим, метаболическим и сосудорасширяющим действием. Активизирующий эффект пирацетама уменьшает седативное действие циннаризина и позволяет фезаму оказывать нормотимическое действие, обеспечивая хорошую переносимость препарата при его длительном применении. Взаимное потенцирование фармакодинамических свойств двух препаратов обеспечивает выраженный антигипоксический эффект фезама.
Эффективное действие препарата обусловлено метаболическими и сосудистыми эффектами пирацетама и циннаризина. Вызываемая циннаризином дилатация мозговых сосудов не приводит к снижению артериального давления, а входящий в состав фезама пирацетам повышает внутриклеточный метаболизм, оптимизирует внутриклеточное потребление глюкозы и энергообмен, ингибирует агрегацию тромбоцитов, стимулирует холинергические нейроны, улучшает межполушарную передачу. Не известно, какой из перечисленных механизмов действия обеспечивает эффективность препарата при мигрени.
Нами проведено сравнительное исследование эффективности фезама (по 1 капсуле 3 раза в день) и циннаризина (75 мг/сут) при профилактическом лечении мигрени в течение 3 мес. Полученные результаты показали хорошую эффективность фезама и подтвердили эффективность циннаризина при лечении частых приступов мигрени. Через 3 мес лечения число пациентов с положительными результатами лечения (уменьшение частоты приступов на 50% и более) составило 49 и 47% соответственно, что сравнимо с эффективностью b-блокаторов и антидепрессантов при лечении мигрени. Следует отметить хорошую переносимость длительного применения фезама и достоверно меньшее число жалоб на сонливость и мышечную слабость в группе пациентов, получавших этот препарат по сравнению с группой, получавшей циннаризин. В этой же группе пациентов выявлено достоверное улучшение внимания и памяти, повышение толерантности к стрессам. Таким образом, комбинация циннаризина и пирацетама (фезам) подтвердила свою эффективность и безопасность при лечении пациентов с мигренью.
Хорошо известно о связи женских половых гормонов (эстрогенов, прогестерона) и мигрени. В предпубертатном периоде мигрень встречается с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек, но после 15-летнего возраста она значительно преобладает у женщин. Первые приступы мигрени появляются с первыми менархе у 33% женщин. В дальнейшем приступы мигрени могут появляться за несколько дней до менструации, во время нее и реже в период овуляции. Мигрень, возникающая только в период месячных, часто сочетается с дисменореей и называется менструальной.
Мигрень, появляющуюся за несколько дней до месячных, рассматривают как один из симптомов предменструального синдрома. Для этого периода также характерны дисфория (изменения настроения, депрессия, тревожность, напряженность, приступы плаксивости); чувство усталости или истощения; сонливость; боли в пояснице; отечный синдром; тошнота; булимия; употребление избыточного количества соли, сахара. Появление предменструального синдрома и менструальной мигрени связывают с недостатком прогестерона в конце лютеиновой фазы менструального цикла, а также повышением уровня простагладнинов и нарушением продукции эндорфинов. Поэтому в основу профилактики предменструальной и менструальной мигрени положен принцип возмещения эстрогенов и прогестерона перед менструацией и подавление синтеза простагландинов. НПВП подавляют синтез простагландинов и являются эффективными средствами профилактической терапии менструальной мигрени. Гормональная терапия мигрени проводится при отсутствии лечебного эффекта от применения НПВП или с целью усиления их действия, но только после консультации с гинекологом.
Таким образом, сегодня для профилактического лечения мигрени предлагается широкий круг препаратов с разной степенью эффективности и переносимости. Поэтому выбор того или иного средства должен базироваться на результатах доказательных клинических исследований и личном опыте врача и пациента.
Литература
Источник: Consilium Medicum
